O câncer de pulmão é o câncer com maior incidência global e sua mortalidade no Brasil é a maior em números absolutos, considerando-se pacientes de até 74 anos. Além disso, estimam-se 4,25 milhões de casos em 2045, quase o dobro do número observado em 2022 em todo o mundo. Desse modo, entender causas que conduzem a doença vêm revolucionando seu tratamento e permitindo o desenvolvimento de terapias focadas em alterações genéticas presentes no tumor.
Em números absolutos, a incidência de câncer de pulmão era a maior entre os cânceres no ano de 2022, considerando-se ambos os sexos e dados globais. A seguir vêm os cânceres de mama e colorretal, estes três somando mais de 25% dos casos.
FONTE: IARC.FR
O câncer de pulmão, na verdade, inclui 2 subtipos: câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP ou NSCLC) e o câncer de células pequenas, sendo o primeiro tipo mais frequente. Em todo caso, as diferenças entre os subtipos e as populações de células nas duas classes tumorais apontam a necessidade da identificação de mutações através de painéis ou sequenciamentos de exoma. A seguir serão abordadas algumas mutações cuja identificação permite que sejam traçadas estratégias mais específicas de tratamento ou ainda que são de grande importância para o modo de progressão dos cânceres de pulmão.
No Brasil os números absolutos de mortalidade no câncer de pulmão superam os do câncer de mama e colorretal entre pessoas de ambos os sexos e de até 74 anos, chegando à casa de 25 mil vítimas em 2022.
FONTE: IARC.FR
As mutações do gene EGFR estão entre as alterações genéticas mais comuns no NSCLC, particularmente no adenocarcinoma. Essas mutações levam à ativação da tirosina quinase EGFR, promovendo a proliferação celular descontrolada. As mutações do EGFR são mais prevalentes em cânceres de pulmão de não fumantes e indivíduos de ascendência do Leste Asiático.
Já os rearranjos do gene ALK, como a fusão EML4-ALK, ocorrem em um subconjunto de pacientes com NSCLC. Esses rearranjos resultam na produção de uma proteína ALK anormal que impulsiona o crescimento das células cancerígenas. Os cânceres de pulmão ALK-positivos tendem a ocorrer em pacientes mais jovens e não fumantes.
A presença de mutações oncogênicas nesses dois genes tornam os tumores mais sensíveis a terapias que envolvem a inibição da tirosina quinase. Tal inibição resultou na recomendação de testes para avaliação de EGFR e ALK em pacientes com câncer de pulmão NSCLC para aplicação dessa terapia inibitória dado seu sucesso em diversos casos. São exemplos de inibidores os medicamentos erlotinib, gefitinib, osimertinib para EGFR e crizotinib, ceritinib, and alectinib para ALK.
Outras mutações já identificadas trazem o desafio da identificação de inibidores efetivos para dificultar a progressão do câncer. É o caso de mutações no gene KRAS, encontradas em aproximadamente 25% dos adenocarcinomas de pulmão. Tais mutações levam à ativação da via RAS/MAPK, contribuindo para a sobrevivência e proliferação de células cancerígenas. As mutações KRAS são frequentemente associadas a um histórico de tabagismo. Um avanço recente é o inibidor sotorasib, que tem como alvo uma mutação específica (G12C) em KRAS.
Espera-se um aumento de quase dois milhões de casos de cânceres de pulmão, brônquios e traqueia entre 2022 e 2045 em todo o mundo em pessoas de até 85 anos.
FONTE: IARC.FR
Mutações de rearranjo no gene ROS1 ocorrem em uma baixa porcentagem (1-2%) de NSCLC, mas geram uma proteína de fusão que guia o crescimento tumoral e são mais comuns em não-fumantes. Felizmente, um inibidor citado acima para ALK, o crizotinib, tem eficácia contra tumores contendo estes rearranjos. Outro inibidor mais específico para ROS1 é o entrectinib.
A conhecida variante V600E no gene BRAF e outras neste mesmo gene são vistas em alguns casos e são responsáveis pela ativação de uma via de sinalização MAPK/ERK, que promove a proliferação celular. É comum que essa mutação ocorra junto de outras, o que pode dificultar a decisão por escolhas de tratamento. Para a mutação V600E, inibidores como dabrafenib em combinação com outros inibidores (como trametinib para MEK) tem mostrado sucesso.
Conclusão
O câncer de pulmão é uma doença diversa e com alguns subtipos definidos. Algumas mutações recorrentes apontam o caminho para tratamentos direcionados e o uso de painéis ou sequenciamentos mais amplos permitem sua identificação.
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